中国医疗前沿
China Healthcare Frontiers
February，2009
Vol，4 No.3
2009 年2 月
第4 卷第3 期
作者简介：章漳（1982－），女，上海中医药大学中药研究所和中科院上海药
物所联合培养博士研究生。
通讯作者：丁侃，中科院上海药物所研究员，博士生导师。
据不完全统计，由病毒感染引起的传染性疾病约占75%左
右，具流行广泛、传染性强、死亡率高且预后易出现后遗症等特
点。病毒感染引起的疾病严重威胁人类的健康，但是迄今为止，具
有特异性高效的抗病毒药物很少。病毒的增殖周期通常包括吸
附、侵入、复制合成及装配释放几个步骤。病毒必须首先通过细胞
膜受体吸附穿入细胞才能造成进一步的感染，研究病毒受体的结
构和功能对理解病毒与宿主细胞的关系以及对控制病毒的感染
和传播至关重要。越来越多的研究表明，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖
（heparan sulfate proteoglycan, HSPG） 作为细胞膜表面和细胞外基
质的重要成分[1]，在辅助病毒感染细胞方面发挥了多种作用。本文
就近年来HSPG 与病毒感染的相关研究进展作一综述。
1 HSPG
HSPG 是由一个核蛋白分子和一个或数个糖胺聚糖（glycosaminoglycan，
GAG）通过糖苷键共价结合组成的复合大分子，广
泛存在于哺乳动物细胞表面和包括细胞基底膜（base membrane，
BM）在内的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中[2]。研究表明，
HSPG 是生长因子如bFGF,VEGF 等共受体，参与细胞增殖分化、
胚胎形成、炎症反应、肿瘤发生发展及病原微生物感染等多种生
物进程。
HSPG 上的GAG 主要是硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）,
一类在由N- 乙酰氨基葡萄糖（N- acetylglucosamine，GlcNAc）和葡
萄糖醛酸（glucuronic acid，GlcA） 形成交替二糖结构的骨架基础
上，经过葡胺糖上的N- 脱乙酰基/N- 硫酸化、葡糖醛酸的C- 5
位异构成艾杜糖醛酸和O- 硫酸化（2，3，6 位）等修饰形成的高负
电荷的直链生物大分子[3]。HSPG 的多态性主要体现在核心蛋白的
多样性、糖链的多聚化及多硫酸化程度上。
细胞膜上的HSPG 主要包括粘结蛋白聚糖（syndecan）和糖基
磷脂酰肌醇蛋白聚糖（glypican）两大家族。Syndecan 1- 4 是一类典
型的Ⅰ型跨膜蛋白，通过其核心蛋白的疏水跨膜区结合于质膜
上，在其胞外区末端带有HS 链[4]；Glypican 1- 6 则是通过糖基磷
脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定在质膜上，并在接
近质膜处携带有HS 链[5]。另外，在细胞外基质中至少还存在3 类
HSPG：argin、perlecans、collagen ⅩⅧ[6，7]。
2 HSPG 与病毒感染
病毒的易感性与宿主细胞表面是否存在非特异性和特异受体
有很大关系。病毒感染起始阶段主要是通过病毒吸附蛋白吸附到
细胞表面的受体分子上，由于HSPG的多种生物活性及广泛的组
织分布性，大多数病原微生物尤其是病毒都能利用它作为真核细
胞表面的对接位点侵入宿主细胞。这些病毒包括人免疫缺陷1 型
病毒（human immunodeficiency virus type 1, HIV- 1），疱疹病毒（herpesvirus）[
8]，登革热病毒（Dengue virus）[9]，口蹄疫病毒（Foot and
Mouse Disease Virus, FMDV）[10]、人乳头瘤病毒（human papillomavirus）[
11]、腺相关病毒2 型（Adeno- Associated Virus- 2, AAV- 2）[12]
及2 型和5 型腺病毒（adenoviruses type 2 and 5）[13]等等。
2.1 HSPG 作为病毒的初始结合受体（initial binding receptor）
大量研究表明：通过酶处理（如heparinase, heparitinase）去除
细胞表面的HS 或选择HS 缺陷的细胞都可以减少某些病毒吸附
到细胞表面或至少阻止部分病毒感染细胞，或利用可溶性GAG
（如heparin, heparin sulfate）可以竞争性抑制这些病毒的感染。这
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖与病毒感染
章漳1,2 王硕1，2 邱宏2 王峥涛2 丁侃1
（1 中国科学院上海药物研究所糖生物学及糖化学实验室，上海201203；2 上海中医药大学中药研究所, 上海201203)
[摘要] 目的综述硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycan，HSPG）与病毒感染的关系。方法查阅近年文献，进行整理和
归纳。结果细胞表面HSPG 可作为病毒感染的初始结合受体，并对病毒有储存和保护作用，另外HSPG 也参与病毒的侵入过程并与病
毒转录反式激活有关。结论细胞表面HSPG 与病毒感染有着密切的关系。通过对HSPG 在病毒感染过程的机制研究，一方面为开发抗
病毒药物提供新的思路，另一方面可以通过提高病毒载体的靶向性和感染率，从而提高基因治疗的效果。
[关键词] 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖病毒感染人免疫缺陷1 型病毒单纯疱疹病毒
[中图分类号] Q539 [文献标识码] A
Heparan sulfate proteoglycan and viral infection
Zhang Zhang1, 2, Wang Shuo1, 2, Qiu Hong1, Wang Zheng- tao2, Din Kan1
(1Glycobiology and Glycochemistry Laboratory, Shanghai Institute ofMateria Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203; 2Institute of
Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203)
[Abstract] Objective This perspective aims to provide an overview to set the stage for discussing the relationship between heparan sulfate
proteoglycan (HSPG) and viral infection. Methods We analyze and summarize recent development in the field. Results HSPGs may serve as initial
binding receptors for virus attachment, and implicated in virus storage and protection. Moreover, HSPGs are involved in virus entry processes and
transcriptional transactivation. Conclusion HSPGs have close relationship with viral infection. Understanding the mechanisms by which HSPGs
participate in viral infection would help to pave a new way for development of novel anti- virus drugs and facilitate improvement of viral vector
efficacy in gene therapy applications.
[Key words] Heparan Sulfate Proteoglycan; Viral Infection; HIV- 1; HSV
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种结合推测是由于生理条件下HS 携带相当数量的负电荷，能与病
毒蛋白的碱性氨基酸残基携带的正电荷通过静电或离子相互作
用，产生病毒与细胞的首次接触，进而建立靶细胞的感染。虽然这
种“低亲和力”的结合作用很弱并且是可逆的，但是因为病毒易与
HS 结合，使其在细胞表面聚集的浓度提高，从而更容易与其他“高
亲和力”的吸附或进入受体结合，最终提高了病毒的感染效率。
最早关于HSPG与病毒感染的研究是alpha- 疱疹病毒属的单
纯性疱疹病毒血清型1 和2 （Herpes simplex virus serotype 1 and 2,
HSV- 1 and HSV- 2）[14]。研究结果显示HS 的类似物肝素heparin 能
够阻止HSV的吸附，HS 的抑制剂能够阻止HSV的吸附和感染，细
胞经肝素酶（heparinase）或乙酰肝素酶（heparitinase）而不是经仅对
硫酸软骨素特异性降解的软骨素酶（chondroitinase）处理后伴随着
病毒对细胞吸附率的降低，从而增强了细胞对病毒的抵抗力。
HIV- 1 主要侵犯人体的CD4+ T 淋巴细胞和巨噬细胞，
HIV- 1 进入细胞需要病毒表面糖蛋白gp120 和gp41 以及细胞表
面受体CD4 和细胞因子协同受体(CCR5 或CXCR4)的共同作用。
很长一段时期，人们都认为CD4 是HIV- 1 的专有吸附受体，但是
有研究显示当用酶降解HS 或加入可溶性HS，能够降低HIV- 1
对细胞的吸附。在体外实验中HIV- 1 感染者病毒株则能有效的
与细胞表面的syndecan- 1 结合，酶降解HS、去除gp120 或加入
gp120 抗体都会导致HIV- 1 不能与syndecans 结合。另外，与T 细
胞相反，巨噬细胞上CD4 表达较低而HSPGs 表达水平较高，主要
为syndecan- 2,4。阻断gp120- CD4 相互作用可以避免HIV- 1 吸附
到T 细胞上却对巨噬细胞无效，而阻断gp120- syndecan 相互作用
能抑制HIV- 1 吸附到巨噬细胞上却对T 细胞无效。这些结果表
明除了gp120- CD4 相互作用外，HSPG 尤其是syndecans 也能在
很大程度上调节HIV- 1 的感染[15]。但是CD4 对于病毒侵入细胞
仍然是很重要的，因此人们推测在CD4 低表达的巨噬细胞上，病
毒可以先利用一些受体如syndecans 以保证初始的吸附，然后通
过灵活的线形长HS 链扫描细胞表面，使其更易与侵入受体CD4
或趋化因子共受体结合，从而成功地侵入并感染巨噬细胞[16]。
2.2 HSPG 对病毒的储存和保护作用
近期的研究表明，HS 在HIV- 1 的致病过程中除了作为“低亲
和力”的前吸附位点外，还发挥了其他作用。例如对一些HIV- 1
非允许细胞（nonpermissive cells）如成纤维细胞、上皮细胞、内皮细
胞等，虽然这些细胞不能表达CD4,但同样可以通过其表面的HS
捕捉HIV- 1。体外培养时，未与细胞结合的HIV 在一天之内就会
失活，而当HIV - 1 与非允许细胞表面syndecans 结合后能够长时
间保持其感染活力。淋巴组织是HIV- 1 复制的主要部位，其血管
内皮上高表达syndecan 家族成员如syndecna- 3。这些内皮细胞上
的syndecans 能够捕获HIV- 1 病毒，使其在该区域相对集中，然
后通过“反式感染（in trans infection）”途径将这些富集储存的有感
染活力的HIV- 1 传递给外周血中的T 淋巴细胞，为其在T 细胞
的放大复制提供微环境。同时syndecans 能与T 细胞表面高表达
的L- selectin 结合，在内皮细胞与T 细胞间建立“桥”，使HIV- 1
更容易与T 细胞接触进而感染。HSPG 作为一类新的“in trans”受
体对病毒在体内的趋向性和散播有显著的影响[15－17]。
2.3 HSPG 参与病毒侵入过程
病毒的侵入首先需要病毒包膜与细胞膜的融合，有研究表
明，虽然heparin 在粘附初期可以抑制一些病毒如HSV- 1 粘附于
细胞表面，但是一旦这些病毒已经与细胞表面的其他成分建立了
连接，它们将会表现出对heparin 竞争的耐受性[18，19]。但是不同条
件下不同的病毒对不同的宿主细胞的HSPG 的利用表现出不同
的情况。最近的一些研究证实HS 也参与了病毒的侵入过程。
目前已知在HSV- 1 病毒囊膜表面至少可能有5 种病毒糖蛋
白（gB，gC，gD，gH 和gL）与病毒感染有关，gC 和gB 介导病毒与细
胞的结合，细胞侵入过程的膜融合则需要gB,gD,gH 和gL 的参与。
研究显示2,3- O- 硫酸化和6- O- 硫酸化对heparin 与HSV- 1 的
gB 蛋白结合很重要。另外，Skukla 等研究显示HSV- 1 通过gD 与
HS 链上特殊的3- O- 硫酸化的糖序列结合，启动病毒的侵入过程
[20]。硫酸乙酰肝素3- O- 磺基转移酶（3- O- sulfotransferase,3- OST）
是HSPG 合成过程中一个重要的修饰酶，3- OST- 1 产生抗凝血酶
的结合位点，而3- OST3A 和3- OST- 3B 产生HSV- 1 gD的结合位
点。表达3- OST- 1 的中国仓鼠卵巢细胞仍然保持对病毒的抵抗，
而表达3- OST3A 或3- OST- 3B 则变得对HSV- 1 入侵敏感[21]。这提
示HS 除了作为传统意义上的“低亲和力”受体外，还有可能为病毒
的吸附提供高特异性的糖抗原表位，并参与病毒的侵入过程。
2.4 HSPG 与病毒转录反式激活有关
在HIV- 1 的复制周期中，转录的反式激活起着十分重要的
调节作用。在没有转录反式激活因子(trans- activator of transcription，
Tat)的情况下，整合后的病毒DNA 转录效率很低。Tat 与病毒
新生RNA 的反式激活效应区(trans- activator response region，TAR)
相互作用，反式激活转录，将转录效率提高几百倍。HIV- 1 基因组
两端的长末端重复序列（long terminal repeats,LTR)可以和许多细
胞转录因子相互作用，调节病毒的转录。Argyris EG 等报道只表达
perlecan 而非其他HSPG 的WiDr 细胞能够内吞HIV- 1 Tat 蛋白，
并能使其被溶酶体降解降到最低程度，同时perlecan 也参与LTR
介导的反式激活[22]。
3 结语
通过对HSPG 在病毒致病过程的机制研究，一方面为开发抗
病毒药物提供新的思路，如外源性的heparin 及相关多糖能够抑
制病毒复制导致基于多糖结构的抗病毒药物的开发。又如开发新
的较低毒副作用如靶向蛋白聚糖受体的抗病毒药物，在病毒感染
早期阶段阻断病毒吸附与传入靶细胞浆，从而阻止病毒感染，是
今后研究与开发抗病毒药的新课题。另一方面在基因治疗中，可
以利用病毒在体内与HSPG 的作用，提高病毒载体的靶向性和感
染率，从而提高治疗效果。
参考文献:
[1]Hacker U, Nybakken K, Perrimon N. Heparan sulphate proteoglycans:
the sweet side of development. Nature reviews, 2005, 6
(7):530-41.
[2]Bishop JR, Schuksz M, Esko JD. Heparan sulphate proteoglycans
fine-tune mammalian physiology. Nature, 2007, 446(7139):1030-7.
[3]Sasisekharan R, Raman R, Prabhakar V. Glycomics approach to
structure-function relationships of glycosaminoglycans. Annu Rev
Biomed Eng, 2006, 8:181-231.
[4]Lopes CC, Dietrich CP, Nader HB. Specific structural features of
syndecans and heparan sulfate chains are needed for cell signaling.
Braz J Med Biol Res, 2006, 39(2):157-67.
[5]Filmus J, Selleck SB. Glypicans: proteoglycans with a surprise. J
Clin Invest, 2001, 108(4):497-501.
[6]Denzer AJ, Schulthess T, Fauser C, et al. Electron microscopic
structure of agrin and mapping of its binding site in laminin -1.
Embo J, 1998, 17(2):335-43.
[7]Knox SM, Whitelock JM. Perlecan: how does one molecule do so
many things? Cell Mol Life Sci, 2006, 63(21):2435-45.
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（上接第9 页）
表1 降糖胶囊对糖尿病大鼠血糖影响(x±s，n＝10)
注： 与模型组比，*P<0.05，**P<0.01； 与阳性组比，ΔP<0.05，
ΔΔP<0.01。
表2 降糖胶囊对糖尿病大鼠胰岛素及糖化血红蛋白的影响
(x±s，n＝10)
注： 与模型组比，*P<0.05，**P<0.01； 与阳性组比，ΔP<0.05，
ΔΔP<0.01。
3 讨论
糖尿病在中医上称为“消渴”，中医认为，消渴病是由于体质
因素加以过食甘肥醇酒、情志失调、药石所伤所致，其基本病机即
为内热伤阴。传统说法分上中下三消，病位在肺胃肾，而肾阴不足
最为关键。现代中医学者则认为：消渴病当分期分型辨证，病位重
点在肝脾肾三脏，其中，肾最为重要。所以，消渴病治疗，补肾养阴
治法历来受到重视[3]。降糖胶囊由熟地黄、葛根、山茱萸等药物组
成，熟地黄滋阴固肾为君，葛根、山茱萸固精益肾为臣、山药、黄芪
滋养脾肾为佐，全方配伍，共奏滋阴固肾之效。
STZ 可选择性地损伤多种动物的胰岛细胞，使细胞分泌胰岛
素的功能发生障碍，而导致血糖过高和糖尿病。本实验用STZ 成
功地复制了糖尿病大鼠模型。血糖是糖尿病过程中最具有标志性
的因子，早已被证实是糖尿病发生发展中具有重要预后意义的指
标，血清胰岛素水平是衡量胰岛B 细胞分泌功能的重要指标。而
UKPDS、DCCT 研究证实，GHb 是监测血糖水平变化的金标准[4]。
本实验结果表明，腹腔注射STZ 后，各注射组大鼠血糖和糖
化血糖蛋白水平均明显增高，胰岛素水平明显降低，表明糖尿病
大鼠存在严重的糖代谢紊乱。而给予降糖胶囊治疗的大鼠，其代
谢紊乱得到了一定程度的改善，且其降低程度与给药剂量呈相
关，表明降糖胶囊有着良好的治疗糖尿病的作用，其各成分相辅
相成，可降低血糖及糖化血红蛋白水平，增加胰岛素的分泌，最终
改善糖尿病病症。这为糖尿病临床治疗早期使用本药提供了有力
证据。
参考文献：
[1]叶任高，陆再英.内科学第6 版[M].北京：人民卫生出版社，
2004，787.
[2]王思功，李予蓉，王瑞宁，等.仙鹤草颗粒对小鼠血糖的影响[J].
第四军医大学学报，1999，20(7)：640-642.
[3]陈祖红.中医治疗糖尿病近况.广西中医药，2005，28(5)：249.
[4]刘春宏，沈鸿，刘亚东，等.全天不同时段血糖对糖化血红蛋白
的影响[J] .中国社区医师，2006，8(141):63.
组别剂量（g/kg） 第1 天mmol/L 第14 天mmol/L 第28 天mmol/L
空白对照组- 4.2±0.23 4.3±0.25 4.4±0.64
模型对照组- 18.2±1.97 18.4±1.78 17.4±1.89
JT 高剂量组4 18.0±1.62 10.1±1.42** 8.2±0.85**
JT 中剂量组2 18.2±1.70 11.1±1.34** 9.1±0.92**
JT 低剂量组1 18.1±1.75 12.3±1.28**Δ 9.8±1.01**Δ
格列齐特组0.01 18.0±1.92 9.4±1.07** 7.2±0.57**
组别剂量（g/kg） INS（mU/L） GHb（%）
空白对照组- 23.2±3.14 6.4±0.65
模型对照组- 4.2±0.97 11.4±1.20
JT 高剂量组4 17.8±2.04** 7.1±0.76**
JT 中剂量组2 16.0±1.55** 7.7±0.81**
JT 低剂量组1 15.3±1.62**ΔΔ 8.0±0.89**Δ
格列齐特组0.01 19.0±2.01** 7.0±0.72**
[8]Spear PG, Longnecker R. Herpesvirus entry: an update. J Virol,
2003, 77(19):10179-85.
[9]Chen JP, Lu HL, Lai SL, et al. Dengue virus induces expression of
CXC chemokine ligand 10/IFN-gamma -inducible protein 10,
which competitively inhibits viral binding to cell surface heparan
sulfate. J Immunol, 2006, 177(5):3185-92.
[10]O'Donnell V, Larocco M, Baxt B. Heparan sulfate -binding
foot-and-mouth disease virus enters cells via caveola-mediated
endocytosis. J Virol, 2008, 82(18):9075-85.
[11]Rommel O, Dillner J, Fligge C, et al. Heparan sulfate proteoglycans
interact exclusively with conformationally intact HPV L1
assemblies: basis for a virus -like particle ELISA. J Med Virol,
2005, 75(1):114-21.
[12]Perabo L, Goldnau D, White K, et al. Heparan sulfate proteoglycan
binding properties of adeno -associated virus retargeting
mutants and consequences for their in vivo tropism. J Virol,
2006, 80(14):7265-9.
[13]Bayo-Puxan N, Cascallo M, Gros A, et al. Role of the putative
heparan sulfate glycosaminoglycan-binding site of the adenovirus
type 5 fiber shaft on liver detargeting and knob-mediated retargeting.
J Gen Virol, 2006, 87(Pt 9):2487-95.
[14]Gruenheid S, Gatzke L, Meadows H, et al. Herpes simplex virus
infection and propagation in a mouse L cell mutant lacking heparan
sulfate proteoglycans. J Virol, 1993, 67(1):93-100.
[15]Gallay P. Syndecans and HIV-1 pathogenesis. Microbes Infect,
2004, 6(6):617-22.
[16]Bobardt MD, Saphire AC, Hung HC, et al. Syndecan captures,
protects, and transmits HIV to T lymphocytes. Immunity, 2003,
18(1):27-39.
[17]Ugolini S, Mondor I, Sattentau QJ. HIV-1 attachment: another
look. Trends Microbiol, 1999, 7(4):144-9.
[18]Karger A, Mettenleiter TC. Glycoproteins gIII and gp50 play
dominant roles in the biphasic attachment of pseudorabies virus.
Virology, 1993, 194(2):654-64.
[19]McClain DS, Fuller AO. Cell-specific kinetics and efficiency of
herpes simplex virus type 1 entry are determined by two distinct
phases of attachment. Virology, 1994, 198(2):690-702.
[20]Tiwari V, O'Donnell C, Copeland RJ, et al. Soluble 3-O-sulfated
heparan sulfate can trigger herpes simplex virus type 1 entry
into resistant Chinese hamster ovary (CHO-K1) cells. J Gen Virol,
2007, 88(Pt 4):1075-9.
[21]O'Donnell CD, Tiwari V, Oh MJ, et al. A role for heparan sulfate
3-O-sulfotransferase isoform 2 in herpes simplex virus type
1 entry and spread. Virology, 2006, 346(2):452-9.
[22]Argyris EG, Kulkosky J, Meyer ME, et al. The perlecan heparan
sulfate proteoglycan mediates cellular uptake of HIV -1 Tat
through a pathway responsible for biological activity. Virology,
2004, 330(2):481-6.
3